在肿瘤患者的骨转移治疗中，常常用到的护骨针，通常指的是双膦酸盐类药物，该类药物在肿瘤骨转移患者中如何使用？有哪些不良反应？接下来逐一介绍。

双膦酸盐类药物是具有与中心碳原子结合的两个磷酸酯基团（P-C-P）的无机焦磷酸盐类似物。P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构；侧链R1为OH时，双膦酸盐与骨亲和力显著加强；R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性。双膦酸盐类药物能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，可阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件，因此可用于恶性肿瘤骨转移引起的骨痛及高钙血症，可与镇痛药物联合。

1. 药物分类

1977年正式上市的第一个双膦酸盐类依替膦酸开启了该类药物在骨质疏松、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病中的应用。伴随临床的广泛使用，也发现了依替膦酸的一些不足之处：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。随着研究的进一步发展，截止目前临床在用的双膦酸盐类主要分为以下三代：

分类

代表药物

作用

第一代

依替膦酸钠

氯屈瞵酸钠

替鲁膦酸钠

不含氮双膦酸盐，药物活性和结合力相对较弱，胃肠道不良反应大，具有抑制骨钙化、干扰骨形成、致骨软化或诱发骨折的可能

第二代

帕米膦酸钠

阿仑膦酸钠

含氮双膦酸盐，抑制骨吸收体外活性作用强于一代，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。加入氮原子能提高其抗再吸收效果

第三代

伊班膦酸钠

利塞膦酸钠

唑来磷酸钠

具杂环结构的含氮双膦酸盐，作用强度和疗效比第二代药物进一步提高，有强效、低剂量、使用方便的特点

目前第三代双膦酸盐药物临床使用最为广泛，其中唑来膦酸是最具代表性的药物，注射剂，每支4 mg。其药理作用机制主要是通过抑制破骨细胞的活化和抑制未成熟破骨细胞的增生来抑制骨再吸收，减少骨基质生长因子的释放及抑制肿瘤细胞粘附于骨基质。因此，唑来膦酸在抑制骨破坏的同时，可以使骨代谢物浓度恢复，并减少疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件的发生。

2. 肿瘤骨转移患者使用事项

（1）对于预期生存期 ≥ 3个月、肌酐＜3.0 mg/dl（μmol/L与mg/dl两者之间的转换为1mg/dl等于88.4μmol/L）的骨转移瘤、多发性骨髓瘤患者，特别是溶骨性转移或/和承重骨转移的患者，应该使用。没有骨转移影像学证据的肿瘤患者，无论有无内脏转移，不推荐双膦酸盐预防骨转移。常见三代双膦酸盐的给药剂量如下：

药品名称

给药剂量

唑来磷酸钠注射液

u 推荐剂量4 mg。用100ml 0.9% NS或5% GS稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注。

u 对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。连续半年，最长不要超过一年。以后每 12 周（三个月）一次。

伊班膦酸钠注射液

用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛：

u 推荐剂量4 mg。每3-4周一次。用500 ml 不含钙离子的0.9% NS或5% GS稀释，进行不少于2小时静脉滴注。每3-4周注射一次。

（2）使用双膦酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素D，每日剂量为：钙：1200-1500 mg，维生素D3：400-800IU。

3. 药物的不良反应

一般常见的不良反应包括肌肉酸痛、流感样症状、头痛、关节痛、手足麻木等，多为轻中度，能自行缓解。如果患者出现发热、骨痛等，3天内不能缓解，可采用非甾体类解热镇痛药对症治疗。此外，还有一些较为严重的不良反应需要重视。

（1）肾功能损伤

唑来膦酸可引起急性肾小管坏死，多数血清肌酐的升高是轻中度和短暂的，停药后可以恢复至正常。但是，少数患者可以发展为急性或慢性肾功能衰竭。因此，对于既往有肾功能损害的、化疗期间、同时使用肾毒性药物的患者，以及老年人，使用唑来膦酸都要监测血肌酐，严格把握药物剂量、输注时间和用药疗程。伊班膦酸安全性较高。帕米膦酸/唑来膦酸在肾功能不全患者中剂量调整如下。

（2）颌骨坏死

少数长期使用双膦酸盐后发生颌骨坏死，多出现在下颌骨，是不可逆的毒副反应，需高度重视。发生风险由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸。发生机制可能与唑来膦酸影响血管生成和抑制破骨细胞活性有关。较差的口腔基础健康状况，如龋齿、牙周炎等，牙科手术（如拔牙、种植牙）、口腔卫生差、假牙不合或牙齿疾病是出现颌骨坏死的风险因素。用药期间注意保持口腔卫生，如出现牙齿松动、疼痛或肿胀等需及时告知医生，并在治疗期间尽可能避免牙科操作。

（3）电解质紊乱

最常见的是低钙血症，尤其是高钙血症的患者中更容易发生，可伴有低磷、高镁血症，故在使用唑来膦酸期间，需要补充钙剂和维生素D。

（药学部 谭笔琴 供稿）